apoptosis - Wikilingue - Encydia
L'apoptosis és una forma de mort cel·lular, que està regulada genèticament.
La mort cel·lular programada és part integral del desenvolupament dels teixits tant de plantes (viridiplantae) com d'animals pluricelulares (metazoa). En animals, la forma de mort cel·lular programada més corrent és la "apoptosis". Quan una cèl·lula mor per apoptosis, empaqueta el seu contingut citoplasmàtic, la qual cosa evita que es produeixi la resposta inflamatoria característica de la mort accidental o necrosis. En lloc d'inflar-se o rebentar i per tant, vessar el seu contingut intracel·lular nociu enzimatico, cap a l'espai extracelular-, les cèl·lules en procés d'apoptosis i els seus nuclis s'encongeixen, i amb freqüència es fragmenten conformant vesícules petites que contenen el material citoplasmàtic. D'aquesta manera, poden ser eficientment englobades via fagocitosis i, conseqüentment, els seus components són reutilitzats per macròfags o per cèl·lules del teixit adjacent.
Contingut |
'Control del suïcidi' cel·lular
Supervivència
En els cicles metabòlics, les cèl·lules reben i emeten molècules. A aquests senyals, les hi denomina Senyals de supervivència, i són les responsables de mantenir a la unitat biològica en un estat òptim. En les comunicacions cel·lulars, aquests senyals estan encaminats a informar a la població cel·lular quan el mitjà no és propici.
Procés
Quan el mitjà no és propici, s'executa un programa de suïcidi cel·lular denominat apoptosis. Aquest programa produeix la mort de la cèl·lula de manera controlada. La unitat biològica no és capaç de sostenir l'homeòstasi . Les cèl·lules més velles compten amb mitocondrias més danyades, per la qual cosa la capacitat d'aportar ATP es veu minvada, si això li unim les condicions del mitjà, el resultat és evident: Les més velles són les que menys s'alimenten en un mitjà precari. Al seu torn, la ralentització dels cicles metabòlics descompensa altres funcions cel·lulars, i el que abans tenia una cancel·lació de càrregues favorable per a la vida, ara ha de recórrer a altres formes de cancel·lar la càrrega, produint l'expressió de gens que desemboca en l'apoptosis.
Execució del programa genètic
L'apoptosis es caracteritza per: activació de caspasas, reducció del volum cel·lular, fragmentació nuclear (cariorrexis), exposició del lípid fosfatidilserina en la cara externa de la membrana plasmática, i formació de cossos apoptóticos. L'execució en si depèn bé de factors externs a la cèl·lula (generalment variacions de concentració de factors de creixement, estimulos per a la permanència en el teixit o bé estímuls apoptóticos directes des de limfòcits) activant el lligant de FAS en la membrana cel·lular, o bé de factors interns en els quals la cèl·lula expressa metabólicamente el seu programa de mort cel·lular com a conseqüència d'un dany cel·lular. S'ha de matisar "dany", ja que en aquest context, dany implica des d'oxidació per radicals lliures que la cèl·lula avalua com a irreparable fins a l'escurçament de telómeros a causa de successius cicles de divisió cel·lular, la qual cosa, en última instància, produiria dany genètic per pèrdua d'informació en cas de noves divisions cel·lulars, passant aquesta definició de "dany" per tots els que generen apoptosis, cap dels quals seria suficient per suspendre el programa (si escau parlaríem de cèl·lula tumoral, és a dir, aquella que havent d'executar el seu programa d'apoptosis no ho fa i continua dividint-se).
L'apoptosis és un fenomen biològic fonamental, permanent, dinàmic i interactiu. Existeixen mecanismes pro- i anti-apoptóticos, regulats genèticament, que actuen de forma activa (doncs consumeixen energia) i equilibrada. Com a funció necessària per evitar la sobreproducció cel·lular se sospitava de la seva existència, però és un procés ordenat i "silenciós" que no produeix reacció tissular i per això difícil de captar. En 1972, Kerr i col., estudiant orgànuls en cèl·lules neoplásicas, van detectar que moltes cèl·lules desapareixien en els cultius. Això va portar a l'estudi d'imatges cinemàtiques que van mostrar mitjançant microscopía electrònica les alteracions que sofreix la cèl·lula en un procés que és de curta durada, durant en tals cultius menys d'una hora.
L'apoptosis pot estar frenada, en equilibri o estimulada. Per exemple, està frenada durant el desenvolupament d'espermatogonis, en les criptes de les glàndules intestinals (que és un epiteli de creixement ràpid) i durant la lactància en el seu període preparatori, que el teixit mamari augmenta la seva massa cel·lular. Està en equilibri respecte de la mitosi en els teixits adults sans. És molt significatiu el seu rol homeostático en la medul·la òssia, on ha de destruir de manera constant la meitat d'una immensa quantitat de cèl·lules que només en leucòcits significa 5 x 1011 cada 24 h. Està estimulada quan existeixen cèl·lules envellides, mutades, neoplásicas o no neoplásicas, alterades per tòxics i les que estan en procés de metamorfosi o atresia. S'ha estudiat aquesta condició en neutrófilos envellits, en megacariòcits amb citoplasma esgotat per producció excessiva de plaquetes, en l'atresia fol·licular de l'ovari , en fol·licles pilosos en evolució i en la mama durant la involució post-lactància.
Apoptosis i necrosis
Dues formes de mort cel·lular són habituals en l'organisme: necrosis i apoptosis. Les característiques morfològiques d'ambdues permeten, en la majoria dels teixits, establir clares diferències.
A diferència de l'apoptosis, la necrosis és una forma de mort cel·lular que resulta d'un procés passiu, accidental i que és conseqüència de la destrucció progressiva de l'estructura amb alteració definitiva de la funció normal en un dany irreversible. Aquest dany està desencadenat per canvis ambientals com la isquemia, temperatures extremes i traumatismes mecànics. En l'apoptosis el procés afecta a determinades cèl·lules, no necessàriament contigües, i no a totes en un àrea tissular. La membrana cel·lular no es destrueix, la qual cosa impedeix la fuita a l'espai extracelular del seu contingut resultant un procés "silenciós" sense inflamació. En el citoplasma es produeix granulació fina, amb conservació d'alguns orgànuls, especialment les mitocondrias que tenen un rol interactiu important. A nivell nuclear la cromatina es condensa. La membrana cel·lular es recull sobre les eminències globuliformes que formen els elements deteriorats del citoplasma i nucli. Finalment, fagòcits capten la cèl·lula íntegrament impedint que es produeixi alarma en la resta del teixit. S'ha demostrat, almenys en teixits epitelials, que si una mica de material apoptótico escapa a l'acció dels fagòcits és captat per cèl·lules veïnes. La participació de cèl·lules veïnes en aquest procés es manifesta a més per la capacitat d'aquestes d'enviar senyals moleculars a la cèl·lula que ha de morir com a mecanisme complementari al que desenvolupa la cèl·lula mateixa quan es determina molecularment la seva autodestrucció.
El procés d'apoptosis dura entre 30 minuts i diverses hores en cèl·lules en cultiu. L'estudi i identificació específic de cossos apoptóticos s'ha aconseguit amb tincions derivades de la uridina (TUNEL en què l'O correspon a uridina). No obstant això, en algunes cèl·lules com les neurones, la uridina tenyeix també teixits necróticos perdent l'especificitat. En tals casos es recorre a anticossos monoclonales capaços de reconèixer fragments d'ADN integrats en els cossos apoptóticos. La imatge que dóna l'apoptosis al microscopi electrònic es caracteritza per la presència de fragments de cromatina agrupats en conglomerats globuliformes, la granulació fina del contingut citoplasmàtic, la persistència d'alguns orgànuls fins al final del procés, com les mitocondrias, i la integritat de la membrana cel·lular.
Mecanisme
Atès que l'apoptosis actua com a oponent a la mitosi, és molt important la seva relació amb el cicle cel·lular. En el cicle cel·lular hi ha quatre fases: mitosi (M), fase de control cel·lular G1, síntesi d'ADN (S) i fase de control G2. L'apoptosis pot iniciar-se en el terç final de G1 per impedir que una cèl·lula danyada ingressi a la fase de síntesi de manera que les mutacions no es reprodueixin durant la replicació de l'ADN i en la fase G2 per impedir que les cèl·lules que no hagin arribat a la maduresa entrin en mitosi.
En el mecanisme molecular que controla l'apoptosis actuen diversos agents, dels quals un dels més importants i millor estudiats és el complex de cisteinil-aspartat proteasas (caspasas). S'han descrit 11 caspasas en cèl·lules humanes que provoquen una degradació proteïca ben definida fins a arribar a la formació de cossos apoptóticos. Algunes caspasas són "iniciadoras" i altres "efectoras" del procés catalític, actuant sobre endonucleasas que són les responsables directes de la fragmentació de l'ADN. La cadena de degradació proteïca té successius clivajes depenents de la ubicació de l'àcid aspártico que es repeteix en l'estructura de l'enzim. S'han descrit diversos centenars de substrats de caspasas. L'activació de les caspasas, que existeixen en qualitat de pro-caspasas inactives, es produeix per diverses vies en què participen diversos complexos moleculars.
Via extrínseca
La via extrínseca o dels "receptors de mort" estableix connexions amb l'espai extracelular, rebent senyals proapoptóticas des de l'exterior i de les cèl·lules veïnes. Dues famílies de receptors s'han identificat amb aquestes característiques: la proteïna Fas i el factor de necrosis tumoral (TNF).
La proteïna transmembrana Fas en la seva porció intracel·lular enllaça amb un factor intermedi denominat FADD (factor associated death domain), nom que només assenyala que està compromès amb la zona de la molècula Fas que participa en la mort cel·lular, activant les caspasas-8 i -10. En canvi, si la part interna de la molècula s'associa a un altre factor anomenat DaXX, s'activen proteín-kinasas que condueixen a aquest efecte contrari, és a dir, estimulen el cicle cel·lular i la mitosi. Aquesta via Fas roman inactiva fins que es produeix en la seva part externa l'enllaç amb un cofactor anomenat lligant Fas, proteïna que actua com a detonador que encén una via en què només les caspasas estan inactives i la resta de la cadena està preparat per rebre l'enllaç exterior. Aquesta característica permet actuar amb gran rapidesa sense necessitat de sintetitzar altres factors.
Alguna cosa similar succeeix amb l'altre receptor de membrana TNF. La seva porció intracel·lular connecta amb proteïnes com Tradd (TNF receptor associated death domain) i Raidd (receptor associated interleukine death domain) que activen caspasas "iniciadoras" de l'apoptosis. Però si s'associen a un altre complex anomenat Traf (TNF receptor associated factor) activen proteín-kinasas i estimulen la proliferació cel·lular, és a dir, l'efecte contrari.
Via intrínseca o mitocondrial
Una altra via d'inducció d'apoptosis és la via cridada mitocondrial. Les proteïnes de la família de Bcl-2 regulen l'apoptosis exercint la seva acció sobre la mitocondria. L'activació de proteïnes pro-apoptóticas de la família de Bcl-2 produeix un porus en la membrana externa de les mitocondrias que permet l'alliberament de nombroses proteïnes de l'espai intermembrana; entre elles, el citocromo c.
El citocromo c, una vegada en el citosol, activa un complex proteic anomenat "apoptosoma", que activa directament a la caspasa-9. Una vegada que la caspasa-9 està activada, aquesta activa a les caspasas efectoras com la caspasa-3, la qual cosa desencadena les últimes fases de l'apoptosis.
Les proteïnes de la família de Bcl-2 s'agrupen en tres famílies: la família de les proteïnes antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-Xl, Mcl-1 i unes altres); la família de proteïnes proapoptóticas de tipus "multidominio" (Bax i Bak) i les proteïnes proapoptóticas de tipus "BH3-only" (Bid, Bim, Bad i unes altres). Les proteïnes tipus multidominio poden produir porus per si soles en liposomes, la qual cosa indica que probablement són suficients per formar el porus mitocondrial que permet l'alliberament del citocromo c. Les proteïnes tipus BH3-only activen a aquestes proteïnes, i les antiapoptóticas inhibeixen la formació del porus. Aquestes proteïnes són els reguladors més importants del procés d'apoptosis.
A més de la sortida de citocromo c des de la mitocondria, una altra proteïna anomenada SMAC/DIABLE, que és inhibidor dels inhibidors de caspasas (IAPS) surt de la mateixa. Així es té una via en la qual la caspasa efectora està lliure d'actuar (atès que els seus inhibidors van ser neutralitzats per SMAC/DIABLE).
La via mitocondrial pot connectar-se també amb la via de receptors de mort, ja que una vegada activada la caspasa-8 per aquests receptors, aquesta caspasa activa a la proteïna Bid, la qual cosa provoca l'obertura del porus mitocondrial i l'activació de la caspasa-9.
Funcions de l'apoptosis
Eliminació de teixits danyats o infectats
L'apoptosis pot ocórrer, per exemple, quan una cèl·lula es troba danyada i no té possibilitats de ser reparada, o quan ha estat infectada per un virus. La "decisió" d'iniciar l'apoptosis pot provenir de la cèl·lula mateixa, del teixit circumdant o d'una reacció provinent del sistema immune. Quan la capacitat d'una cèl·lula per realitzar l'apoptosis es troba danyada (per exemple, a causa d'una mutació), o si l'inici de l'apoptosis ha estat bloquejat (per un virus), la cèl·lula danyada pot continuar dividint-se sense major restricció, resultant en un tumor que pot ser de caràcter cancerós. Per exemple, com a part del "segrest" del sistema genètic de la cèl·lula dut a terme pels virus del papil·loma humà (VPH), un gen denominat I6 s'expressa originant un producte que degrada la proteïna p53, vital per a la ruta apoptótica.
També condicions de stress com la falta d'aliments, així com el dany de l'ADN provocat per tòxics o radiació, poden induir a la cèl·lula a començar un procés apoptótico. Però no tota la mort cel·lular ocorre per apoptosis; també existeix la necrosis, una forma descontrolada de mort cel·lular. Una exemple seria la necrosis intervinguda per l'enzim nuclear, poli-ADP-ribosa polimerasa-1 (PARP-1), crucial en el manteniment de la integritat genòmica. Un activació massiva d'aquest enzim pot buidar la cèl·lula de nucleòtids rics en energia, provocant una cadena de transducción de senyals del nucli a la mitocondria que iniciaria la necrosis.
Desenvolupament
Durant el desenvolupament embrionari l'apoptosis regula el creixement cel·lular i tissular, des de la desaparició de les membranes interdigitales per al desenvolupament normal dels dits fins a l'apoptosis en l'ull per a la correcta formació del cristal·lí i les parpelles passant per multitud de processos en estudi.
En els animals que passen per diferents estadis l'apoptosis que regula el desenvolupament controla a més el pas d'un estat de creixement al següent (larva, nimfa, juvenil, adult, etc.). En el cas de les granotes l'apoptosis controla, durant la metamorfosi, la desaparició de l'aleta cabal dels capgrossos.
Homeòstasi
En un organisme adult, la quantitat de cèl·lules que componen un òrgan o teixit ha de romandre constant, dins de certs límits. Les cèl·lules de la sang i de pell, per exemple, són constantment renovades per les seves respectives cèl·lules progenitores. Per tant, aquesta proliferació de noves cèl·lules ha de ser compensada per la mort d'altres cèl·lules. A aquest procés se li coneix com a homeòstasi, encara que alguns autors i investigadors han suggerit homeocinesis com un terme més precís i eloqüent.
L'homeòstasi s'aconsegueix quan la relació entre la mitosi i la mort cel·lular es troba en equilibri. Si aquest equilibri es trenca, poden ocórrer dues coses:
- Les cèl·lules es divideixen més ràpid del que moren, desenvolupant un tumor.
- Les cèl·lules es divideixen més lentament del que moren, produint-se un greu trastorn de pèrdua cel·lular.
Tots dos estats poden ser fatals o potencialment nocius.
Regulació del sistema immunitari
Certes cèl·lules del sistema immunitari, els limfòcits B i limfòcits T, són sofisticats agents de la resposta defensiva de l'organisme enfront d'infeccions així com cèl·lules pròpies que hagin adquirit o desenvolupat algun tipus de malignidad. Per dur a terme el seu treball, les cèl·lules B i T han de tenir l'habilitat de discriminar el propi del cas estrany i el sa del malalt, gràcies a l'especialitat dels seus receptors. De fet, els limfòcits T citotóxicos poden ser activats per fragments de proteïnes expressades inadequadament (derivades, per exemple, d'una mutació maligna) o per antígens estranys produïts com a conseqüència d'una infecció intracel·lular. Després d'activar-se tenen la capacitat de migrar, proliferar i reconèixer les cèl·lules afectades, induint una resposta de mort cel·lular programada.
Els receptors de les cèl·lules B i T inmaduras no es generen per processos d'una elevada precisió, sinó per processos aleatoris d'elevada capacitat per generar variabilitat. Això significa que moltes d'aquestes cèl·lules inmaduras poden no ser efectives (perquè el seu receptor no és capaç d'unir cap antigen conegut) o ser perilloses per al propi organisme perquè els seus receptors són capaços de reconèixer amb elevada afinitat antígens propis. Si aquestes cèl·lules anessin alliberades sense altres processaments, moltes podrien tornar-se autorreactivas i atacar cèl·lules sanes. El mecanisme pel qual el sistema immune regula aquest procés és l'eliminació tant dels no efectius com els potencialment autorreactivos mitjançant apoptosis.
Com s'ha descrit en els anteriors apartats, tots els teixits depenen d'una contínua recepció de senyals de supervivència. En el cas de les cèl·lules T, mentre es desenvolupen i maduren en l'estafa, els senyals de supervivència depenen de la seva capacitat per reconèixer antígens estranys. Aquelles que no superen aquesta prova, al voltant d'un 97 % de les cèl·lules T produïdes, són eliminades per apoptosis. Les supervivents són testades al seu torn enfront d'antígens propis, i aquelles que reconeixen aquests antígens amb elevada afinitat són eliminades de la mateixa manera.
Per tant, el desenvolupament d'un sistema immune madur i efectiu depèn d'una sèrie de reguladors positius i negatius de les vies d'apoptosis.
Patologies vinculades amb l'apoptosis
L'apoptosis és una funció biològica de gran rellevància en la patogènia de diverses malalties estudiades fins al moment. Podem destacar el càncer, malformacions, trastorns metabòlics, neuropatías, lesions miocárdicas i trastorns del sistema immunitari.
- Malalties associades a inhibició d'apoptosis
- Càncer: limfoma no Hodgkin fol·licular (Bcl-2 +), carcinoma (p53 +), tumors hormono-dependents
- Malalties autoinmunitarias: lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis autoinmunitaria
- Infeccions virals: Herpesvirus, Poxvirus, Adenovirus
- Malalties associades a augment d'apoptosis
- Sida
- Malalties neurodegenerativas: malaltia d'Alzheimer, malaltia de Parkinson, esclerosi lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, degeneració cerebel·losa
- Síndromes mielodisplásicos (MDS): anèmia aplástica
- Dany isquémico: infart de miocardi, apoplexia, dany per reperfusión, dany hepàtic per alcoholisme
Actualitat de l'apoptosis
L'apoptosis ha estat tema de creixent atenció en la Biologia cel·lular i en l'estudi del desenvolupament dels organismes, així com en la investigació de malalties tals com el càncer. Així ho demostra el fet que el premi Nobel any 2002 per a Fisiologia i Medicina anés atorgat a Sydney Brenner (Gran Bretanya), H. Robert Horvitz (EE. UU.) i John I. Sulston (GB) "pels seus descobriments concernents a la regulació genètica del desenvolupament d'òrgans i la mort cel·lular programada" (vegeu [1]).
Fuentes consultades
Investigació i Ciència, Temes 11: Biologia de l'envelliment.
Referències
Bibliografia
- Miller, J. J., L. Marx. 1998. Apostosis. Science. 281:1301. Introduction to seriïs of articles onapoptosis .
Vegeu també
Enllaços externs
- DeathBase: base de dades de proteïnes d'apoptosis, guarida per experts
- Apoptosis
- APORED - Xarxa Espanyola d'Apoptosis
- WEHI-TV - Video del mecanisme
